1998年，佘诗曼被监制李添胜看中，先后拍摄《明天不一样》和《
雪山飞狐》。
1999年1月《雪山飞狐》作为TVB的开年大戏上档播出，这也成为了佘诗曼正式上档的第一部剧集。其后参演《刑事侦缉档案IV》，阿佘饰演了一个温柔角色文婉兰。完成刑四的拍摄后，佘诗曼再次被李添胜邀请参加其“金剧七部曲”最后一部《
碧血剑》的拍摄，阿佘出演阿九/长平公主。
2000年，佘诗曼和张智霖主演的电视剧《
澳门街》（又名《
十月初五的月光》），中国香港热播，荣获2000年收视冠军，其36点平均收视纪录成为TVB统计收视率以后的最高平均收视剧集，这是她演艺生涯的第一个重要里程碑。《十》剧为佘诗曼带来演艺事业第一个奖项，于OO年一炮双响得“我最喜爱的电视角色”及“我最喜爱的拍档”(戏剧组)。
2001年，佘诗曼与TVB一哥罗嘉良合作的《七姊妹》，与当家小生吴启华合作的《
倚天屠龙记》以及与当家小生林家栋合作的台庆大剧《
酒是故乡醇》。
2003年，佘诗曼主演的《洗冤录II》、《
西关大少》、《
帝女花》三部剧集收视不俗，并且凭《帝女花》中催人泪下的长平公主一角第三度获提名“最佳女主角”五强。
2004年，佘诗曼迎来了其演艺生涯中又一代表作和里程碑――由金牌监制戚其义执导的《
金枝欲孽》。佘诗曼饰演的董佳・尔淳是其七年演艺生涯演技和扮相最佳者。《金枝欲孽》播出后收视率超过40点，并引进大陆，东南亚，被称为宫斗剧鼻祖。佘诗曼再次当选十大最喜爱的电视角色，并与邓萃雯和黎姿一起作为最佳女主角的大热门入选“我最喜爱的女主角”五强。
2006年，佘诗曼凭借《
凤凰四重奏》成为TVB史上第一位在同一年同时获得最佳女主角和我最喜爱的电视女角色两大奖项的双料“视后”。1月份在马来西亚Astro华丽电视台颁奖中凭借《金枝欲孽》中董佳・尔淳一角击败同剧劲敌邓萃雯和黎姿而荣获“我的至爱女主角”，并与张智霖一同获得“我的至爱情侣档”及”我的至爱角色“等奖项，年中又先后获得第二届电视剧风云盛典香港最受欢迎女演员，演艺家年奖2006“我最喜爱女电视艺员金奖”及“最喜爱乐坛新人铜奖”、TOM2006网络・娱乐・英雄会颁奖盛典“年度华人四大名旦”等多个个人影视界最高奖项。
2008年，佘诗曼主演的剧集《法证先锋II》热播。
2009年，佘诗曼再次获得壹电视“十大电视艺人”的荣誉，凭《
岁月风云》获选“我最难忘的一吻”及“我的至爱角色”奖项；11月份，佘诗曼作为女一号“刘三好”主演2009年无线电视古装重头剧，有港版《
大长今》之称的《
宫心计》成为年度收视冠军。
2010年，佘诗曼主演的《
公主嫁到》（又名《宫心计2》），再次成为年度收视冠军。凭《公主嫁到》昭阳公主荣获“我的最爱电视女主角”、“十大我的最爱电视角色”其主演剧集《公主嫁到》荣获“我的最爱电视剧集"其后又在TVB『万千星辉颁奖典礼2010』中凭《公主嫁到》中的昭阳公主获得“我最喜爱的电视女角色”奖项；主演剧集《公主嫁到》荣获“最佳剧集”。
2011年，阿佘于五月与TVB转签部头约，转入中国内地市场。
2012年，佘诗曼主演的第一部内地民国剧《
嫁入豪门》播出。
2013年，佘诗曼签约TVB与内地公司合作的TVBC。
2014年，与马国明合作微电影《
爱情来的时候》。与苗侨伟等合作《
使徒行者》。
凭借《使徒行者》的“钉姐”一角获得新加坡《星和无线电视大奖》“我最爱TVB女主角”及“我最爱TVB电视女角色”，马来西亚《星光荟萃颁奖典礼》“最喜爱TVB女主角”、“最喜爱TVB电视角色”和TVB《万千星辉颁奖典礼》“最受欢迎电视女角色”、“最佳女主角”双料视后。
2015年，2月19日主演的电影《
冲上云霄》上映。电影《冲上云霄》上映6天内地票房累计破亿，在香港地区夺得贺岁华语片票房第一。
