2004年11月24日，与堀北真希、小池彻平等主演电视迷你剧集《
放课后》在日本首播。
2005年10月15日，参与拍摄的电视剧《
野猪大改造》在日本首播。
2006年4月15日，主演的电视剧《
辣妹掌门人》在日本首播。同年6月上映的电影《
死亡笔记》首次演出，饰演角色弥海砂。11月17日，在出售的PlayStation3游戏《源氏：神威奏乱》中，首次担任配音工作。
2007年2月26日，与石原里美、加藤罗莎、香里奈等主演的电视迷你剧集《折翼的天使2》在日本首播。3月，电影《
海胆煎饼》上映，户田惠梨香首次担任主演。4月14日，与松田翔太、吉濑美智子、渡边一计等主演的电视剧《欺诈游戏》在日本首播，在剧中饰演一名诚实善良的女大学生神崎直。同年，与台湾演员周渝民合作拍摄电影《斗茶-teafight-》。
2008年，主演电视剧《
流星之绊》，该剧在第59届日剧学院赏中包揽了最佳作品，最佳男主、最佳女配、最佳导演、最佳编剧以及主题曲6个奖项，成为当之无愧的大赢家。7月3日，与山下智久、新垣结衣等主演的电视剧《CodeBlue》在日本首播，在剧中饰演的角色绯山美帆子从医大毕业后，经过两年的SuperRotation研修（就是一连串在医院不同部门巡回当值的艰苦研修），为了成为“直升机医生”来到翔北救命中心。11月14日，参加了“赤坂Sacas”圣诞节灯饰的点灯仪式。12月，上新堂本兄弟时分别和KinKiKids的两人对战，展露其实力。
2009年1月10日，主演的电视迷你剧集《codeblue特别篇》在日本首播。1月19日，于电台节目《SCHOOLOFLOCK！》里，宣布于节目毕业的消息。3月14日，与加藤和树、若叶龙也、木村绿子等主演的电影《恋极星》在日本上映，饰演柏木菜月。4月16日，与天海佑希、竹野内丰、沟端淳平等主演的电视剧《BOSS》在日本首播。5月1日，参与拍摄的电影《
侠盗石川》在日本上映，在剧中饰演夕雾太夫。7月18日，主演的电影《
阿马尔菲：女神的报酬》在日本上映。10月24日，参与拍摄的电影《
不沉的太阳》在日本上映。11月3日，主演的电视剧《欺诈游戏2》在日本首播。11月7日，主演的电影《
星降大洗城》在日本上映。
2010年1月11日，与山下智久、新垣结衣、椎名桔平等主演的电视剧《急救飞机紧急抢救2》在日本首播。3月6日，与松田翔太、田边诚一、关惠美等主演的电影《
诈欺游戏：终极之战》在日本上映，在剧中扮演的神崎直是个不知道怀疑他人的纯真女孩，在故事中经常被骗。10月，TBS电视台播出了《
SPEC》，其独特的题材和紧张的节奏使得这部讲述“超能力犯罪”的日剧成为大家关注的焦点。陆续推出的SP《SPEC～翔～》和电影《剧场版SPEC～天～》，也掀起了一阵热潮。
2011年1月17日，与三浦春马等主演的电视剧《
你教会了我什么最重要》在日本首播，在剧中饰演修二未婚妻、英语老师上村夏实。4月14日，与天海佑希、竹野内丰、玉山铁二等主演的电视剧《BOSS2》在日本首播，警视厅搜查一课特别对策室刑警木元真实，从警视厅科学研究所调入。4月29日，与中谷美纪、芦田爱菜等主演的电影《阪急电车》在日本上映。6月25日，参与拍摄的电影《
安达卢西亚：女神的报复》在日本上映。10月1日，与市原隼人、竹山隆范等主演的电影《
狗与警察》在日本上映。
2012年4月1日，主演的SP《SPEC～翔》在日本上映，是《SPEC》日剧版的延续。故事分两部分，头一半解释了主角当麻纱绫（户田惠梨香）的SPEC，几近完美地解释了日剧版的最大谜团，能和之前的剧情配合，让观众觉得有说服力。4月7日，主演的SP《
SPEC：天》在日本上映。
2013年7月8日，与山下智久、香里奈、长泽雅美等主演的电视剧《
SUMMERNUDE》在日本首播，饰演朝日的学妹，富家女，暗恋朝日多年。9月17日，与中谷美纪、松下奈绪、筒井道隆等主演的电视电影《
花之锁》在日本首播，在剧中饰演女大学生纱月，是登山部的古风女生。10月23日，主演的电视电影《
SPEC：零》在日本首播。11月，主演的电影《剧场版SPEC～结～》分为前后篇先后在日本上映，揭示了日剧《SPEC》系列的全篇完结。12月29日，主演的电视电影《
大空港2013》在日本首播。
2014年1月3日，与大野智、佐藤浩市等主演的SP《
上锁的房间SP》在日本上映；同年与生田斗真首次共演电影《
预告犯》，女主角户田惠梨香在本片中饰演追查生田的精英女警，与之展开终极头脑战。与大泉洋、满岛光合演古装电影《
投靠女与出走男》，将于2015年5月起在日本全国上映。与松坂桃李主演电影《
愚人节》，将饰演有对人恐惧症的孕妇，预计在明年4月1日上映。
2015年7月，与堤真一合作日剧《
危机之神》，饰演头脑聪明性格强势的主人公的下属薰。
