1990年，古巨基参加无线电视艺员训练班第四期艺员进修班。
1991年，从无线电视艺员训练班毕业之后与无线电视正式签约；同年，出演个人首部电视剧《
横财三千万》，从而正式进入演艺圈。
1992年，担任无线电视娱乐新闻节目《娱乐新闻眼》的主持人。
1993年，担任无线电视音乐节目《劲歌金曲》的主持人。
1994年，推出首张个人音乐专辑《爱的解释》，收录了包括《因为一朵花而放弃一个花园》、《愿爱的得到不是爱》等在内的10首歌曲，从而正式进军乐坛。
1995年，推出第二张个人音乐专辑《笑说想》，收录了包括《你是阳光空气》、《爱是凭直觉》等在内的11首歌曲；同年，推出第三张个人音乐专辑《其实我...我...我》；同年，推出首张个人EP专辑《亲亲我好吗》。
1996年，推出第四张个人音乐专辑《第二最爱》。
1997年1月31日，推出第五张个人音乐专辑《
心愿》；同年，推出第二张个人EP专辑《我对门匙说》；同年，推出第6张个人音乐专辑《
欢乐今宵》；同年，推出第7张个人音乐专辑《忘了时间的钟》；同年，获”叱咤乐坛流行榜颁奖典礼“叱咤乐坛男歌手银奖。
1998年，推出第8张个人音乐专辑《爱与梦飞行》；同年9月1日，推出第9张个人音乐专辑《
路边摊》；同年12月1日，推出第10张个人音乐专辑《有你这一天》及第11张个人音乐专辑《BeMyValentine》。
1999年4月1日，推出第12张个人音乐专辑《幸福号列车》；同年9月1日，推出第13张个人音乐专辑《天气会变》。
2000年1月1日，推出第14张个人音乐专辑《
寻宝》；同年7月1日，推出第三张个人EP专辑《跳飞机》；同年，与赵薇、林心如、苏有朋、高鑫合作主演民国情感剧《情深深雨鳌罚在剧中饰演男主角何书桓。
2001年1月18日，推出第15张个人音乐专辑《NewPattern》；同年5月9日，推出第16张个人音乐专辑《基情年代》；同年5月10日，推出第17张个人音乐专辑《
恋恋情深》；同年9月5日，推出第18张个人音乐专辑《AllTheBest》。
2003年，与黄奕、马伊P、周杰、王艳、刘涛合作主演古装言情剧《
还珠格格第三部》，在剧中饰演五阿哥爱新觉罗・永琪；同年11月28日，推出第19张个人音乐专辑《古巨基2003精选19首》；同年12月5日，推出第20张个人音乐专辑《游戏基》。
2004年7月31日，推出第21张个人音乐专辑《大雄》；同年，获得“叱咤乐坛流行榜颁奖典礼"叱咤乐坛男歌手金奖、叱咤乐坛我最喜爱的男歌手、叱咤乐坛我最喜爱的歌曲大奖。
2005年2月4日，推出第22张个人音乐专辑《劲歌・金曲新曲+金曲精选》；同年8月11日，与任泉主演的电影《
短信一月追》首映，在片中饰演男主角赋佳。
2006年1月26日，与张柏芝主演的电影《
野蛮秘笈》首映，在片中饰演男主角古龙；同年8月29日，推出第25张个人音乐专辑《Human我生》。；同年10月20日，推出第23张个人音乐专辑《星战》；同年12月2日，推出第24张个人音乐专辑《最终幻想》（又名《
睡美人》）。
2007年1月27日，获得“第29届十大中文金曲颁奖音乐会”传媒大奖；同年4月5日，与蔡卓妍主演的电影《
疯狂粉丝王》首映，在片中饰演男主角金水；同年8月24日，推出第26张个人音乐专辑《
Moments》。
2008年3月14日，推出第27张个人音乐专辑《劲歌金曲2情歌王》；同年5月2日，担任北京奥运会香港区火炬接力第8棒火炬手；同年6月27日，推出第28张个人音乐专辑《我还是你的情歌王》；同年9月12日，推出第29张个人音乐专辑《GuitarFever》；同年11月26日，其出演的电影《爱呼2：爱情左右》在中国上映。
2009年1月3日，获得”2008年度十大劲歌金曲颁奖典礼“最受欢迎男歌星；4月22日，推出第30张个人音乐专辑《StringsFever》；同年11月3日，推出第31张个人音乐专辑《YouTalkin'ToMe?》；同年11月5日，推出第32张个人音乐专辑《TheGoldenAge》。
2010年1月16日，蝉联”2009年度十大劲歌金曲颁奖典礼“最受欢迎男歌星；同年7月9日，推出第33张个人音乐专辑《时代》；同年，与马苏、蒋梦婕、周觅、金希澈合作主演青春偶像剧《
青春旋律》，在剧中饰演男主角汪雨航。
2011年1月16日，蝉联”2010年度十大劲歌金曲颁奖典礼“最受欢迎男歌星；同年4月11日，推出第34张个人音乐专辑《
大时代》；同年，与马苏、高鑫、颜丹晨、蔡卓妍合作主演古装神话剧《春光灿烂之欢乐元帅》，在剧中饰演朱家大少爷朱天帅；同年10月7日，推出第四张个人EP专辑《AmazingWorld》。
2012年1月8日，蝉联”2011年度十大劲歌金曲颁奖典礼“最受欢迎男歌星；同年9月7日，推出第35张个人音乐专辑《告别我的恋人们》；同年9月21日，推出第36张个人音乐专辑《TheVeryBestofLeoCollection》；同年，与赵立新、韩雪、孙洪涛、林妙可合作主演古装传奇剧《盖世英雄曹操》，在剧中饰演建安七子之首孔融；同年12月8日，古巨基世界巡回演唱会在南宁开唱。
2013年，参加CCTV《
梦想星搭档》的比赛，与李泉搭档最终获得总决赛冠军。
2015年，作为首发歌手参加湖南卫视《
我是歌手第三季》的比赛，并担任主持人，在第六期踢馆赛中被淘汰，比赛期间演唱了《
明星》、《
匆匆那年》、《
爱与诚》等歌曲；同年6月30日，推出第37张个人音乐专辑《
我们》。
